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Sugerencia: Incluir en un curso de Química Orgánica Avanzada durante la exposición de las reacciones de sustitución nucleófilas o las reacciones de sustitución aromáticas.
Sustitución nucleófila aromática: Algo de Química Verde para una reacción tradicional
Trudy A. Dickneider, Ph.D., Department of Chemistry, University of Scranton
trudy.dickneider@scranton.edu * La versión en español ha sido realizada por los profesores Dra. Mª de la Concepción F. Ling Ling y Dr. Sebastián O. Pérez Báez del Dpto. de Ingeniería de Procesos de la E.T.S.I.I. - Universidad de Las Palmas de Gran Canaria - España
Introducción
Las moléculas de benceno sustituídas tiene una tremenda importancia en las aplicaciones de la química industrial. Se usan comúnmente como disolventes y son con frecuencia sustancias intermedias en muchas síntesis, incluidas las de los poderosos agentes farmacéuticos. Una clase de compuestos producida de esta manera sirven como sustancias intermedias en la síntesis de aditamentos que son muy importantes en la industria química del caucho. Este módulo trata sobre un método recientemente desarrollado para la producción de una de estas sustancias intermedias, la 4-aminodifenilamina (4-ADPA). La química presentada muestra un ejemplo de un acercamiento innovador al problema de introducir nucleófilos en los sistemas de anillos aromáticos de forma que se reduzca considerablemente los problemas adversos para el medio ambiente asociados con los más que conocidos procesos de síntesis. El método más común para producir anillos de benceno sustituidos es la bien conocida reacción de sustitución aromática electrófila (EAS). Esta permite una fácil sustitución del hidrógeno por grupos nitro, halógenos, ácido sulfónico, grupos alquilo y acilo. Aunque las aplicaciones de esta reacción para las sustituciones múltiples estan limitadas directamente por las propiedades de los grupos orto/meta o para en el anillo así como sus propiedades de activación/desactivación, normalmente es posible preparar el compuesto deseado mientras el grupo que se va a introducir en el anillo sea un electrófilo. Esto singnifica que una familia completa de sustituyentes, que son de naturaleza nucleófila, no pueden introducirse en el anillo por EAS. En general, las reacciones que implican la sustitución de nucleófilos son difíciles. Bajo las condiciones normales de reacciones de sustitución nucleófilas se producen pequeñas cantidades de productos que desaparecen. Recordando los dos mecanismos de la sustitución nucleófila, SN1 y SN2 llegamos a la razón: con un anillo aromático no está disponible el acercamiento posterior al carbono, el hidrógeno es un grupo saliente muy pobre, y el sistema aromático no se ionizará realmente por la pérdida del hidrógeno. Por consiguiente, para poder introducir importantes nucleófilos dentro del anillo aromático deben emplearse algunos trucos en el anillo en sí. Bajo las condiciones especiales que resultan es posible incorporar nucleófilos en el anillo. Es ésta reacción, Sustitución Aromática Nucleófila (NAS) el objeto de éste módulo. Examinaremos la química tradicional del NAS junto con los mecanismos dilucidados. Con ello veremos que la química presenta varios problemas medioambientales que la hace indeseable en los procesos a escala industrial. En respuesta a estos problemas Flexsys America L.P. (1) ha desarrollado un método alternativo mediante la producción industrial de un importante compuesto intermedio, la 4-aminodifenilamina. En reconocimiento a su trabajo, fueron galardonados con los Premios de La Presidencia a los Retos de la Química Verde. Examinaremos el mecanismo y las condiciones para esta reacción y especularemos acerca de su adaptabilidad en otras síntesis.
Los Mecanismos
Hay al menos cuatro mecanismos (2), que operan bajo diferentes condiciones, para introducir un nucleófilo en un anillo aromático. Estos son la SNAr, Bencino, SN1, y SNR1 Aunque estos mecanismos han sido identificados y estudiados la mayoría de las reacciones de sustitución nucleófilas aromáticas que han sido comúnmente desarrolladas se han realizado tanto por mecanismos SNAr como por Bencino, así que nos concentraremos en éstas, y consideraremos brevemente las otras dos.
Mecanismo SNAr [adición/eliminación]
Este es el mecanismo más importante para las reacciones de sustitución aromáticas nucleófilas. La evidencia experimental indica que hay dos pasos, por lo que con frecuencia se le llama mecanismo de adición/eliminación. La reacción comienza con el ataque por un nucleófilo al carbono del anillo que transporta el grupo saliente. Este es el paso de adición de la reacción. Con ello se produce un intermedio aniónico. Este ión conocido como complejo Meisenheimer, es un estable de resonancia.
En el segundo paso de la reacción, la eliminación tiene lugar cuando el anillo se rearomatiza con la pérdida del Grupo Saliente. El primer paso, en el cual el anillo pierde su estabilidad aromática y se produce el anión es el paso lento o Paso Determinante de la Velocidad (RDS). Sin embargo, ¡la reacción no continuará para dar lugar al producto! Sólo la estabilización por la resonancia no es suficiente para que se forme el intermedio aniónico. Tiene que ser estabilizado por grupos fuertes eliminadores de electrones en las posiciones orto y/o para del grupo saliente.
El grupo eliminador de electrones (G) más importante para estas reacciones es el grupo Nitro (-NO2). Este activará el anillo para una reacción NAS con nucleófilos fuertes a temperaturas moderadas (80-100oC). Existen otros Grupos que activarán el anillo a temperatura de reacción ambiente con nucleófilos fuertes cuando el grupo nitro está presente tanto en la posición orto como para.
Por supuesto, los mecanismos estan basados en los hechos experimentales. Existen varias observaciones y resultados importantes que apoyan el mecanismo SNAr. El más importante es el aislamiento del compuesto intermedio, ¡seguramente la parte más persuasiva de la evidencia de cualquier mecanismo!. La reacción que se muestra debajo produce una sal estable que ha sido aislada y caracterizada. Fue aislada por primera vez en 1902 por Jacob Meisenheimer (3) que propuso una estructura correcta, posteriormente confirmada por estudios de NMR .
Refuerzos adicionales al mecanismo SNAr provienen del hecho de que la naturaleza del Grupo Saliente tiene un pequeño efecto en el curso de la reacción. Como todos los Grupos Salientes aniónicos, el LG en la reacción NAS sale con un par de electrones, así que deben ser especies capaces de transportar carga negativa. Sin embargo, debido a que sólo se producen pequeños efectos variando los LG, en comparación con especies que forman aniones estables, parece que el enlace con el LG no se rompe en el paso determinante de la velocidad de la reacción. Ello apoya la naturaleza de los dos pasos del mecanismo SNAr. Para los halógenos, que son los grupos salientes más comunes del NAS, su reactividad es comparable a su electronegatividad ( F>>Cl, Br, I) ya que cuanto más electronegativo es el átomo, más densidad electrónica sale del carbono. Cuando más positivo es el carbono, más rápido será el ataque por el nucleófilo.
Esta reacción ha encontrado una gran utilidad en la síntesis, sin embargo, ¡produce un compuesto con grupos eliminadores de electrones necesariamente enlazados al anillo!. Cuando la reacción NAS es parte de un esquema sintético múltiple, puede o no ser deseable. Por consiguiente, la reacción NAS basada sólo en este mecanismo no permitirá la síntesis de todos los productos deseados.
El Mecanismo del Bencino [eliminación/adición]
Es posible, para un anillo bencénico, transportar un buen grupo saliente que pueda ser sometido a una Sustitución Aromática Nucleófila sin grupos sustituyente fuertemente eliminadores de electrones en las posiciones orto/para. Para que esto ocurra el sustrato aromático debe ser tratado con una base lo suficientemente fuerte como para extraer el protón. Cuando la Base/nucleófilo extrae el hidrógeno, los electrones sigma enlazantes del hidrógeno-carbono contribuyen a que el carbono transporte el grupo saliente, produciendo su pérdida. Esto dá lugar a un intermedio único, el BENCINO. Esta sustancia intermedia reacciona entonces con el ácido conjugado de la Base/Nucleófilo, se añade el nucleófilo y devuelve el anillo a su estado aromático original.
El resultado total es que en esta reacción el orden del proceso es inverso si lo comparamos con el mecanismo SNAr ; el sustrato de benceno sigue una reacción de eliminación - pérdida de hidrógeno y LG - seguido por una adición del nucleófilo.
Si la eliminación es gradual, cuando el LG es Br o I el primer paso, la pérdida de hidrógeno, es la RDS. Sin embargo, cuando el LG es Cl o F, la pérdida del LG es determinante de la velocidad. Otra pista importante de la naturaleza de esta reacción se da por el hecho de que en sustratos donde hay grupos salientes en ambas posiciones orto, no hay reacción, ya que el intermedio Bencino no se formaría. (4)
Con frecuencia, los estudios de los mecanismos de reacción se benefician por el uso de sustratos marcados con radioisótopos. Un estudio interesante de este mecanismo fue desarrollado usando un compuesto marcado con 14C . (5)
Sin embargo, la prueba más convincente para este mecanismo puede estar asociada con el intermedio Bencino en sí. Mientras que éste no ha sido nunca aislado bajo condiciones experimentales, se ha estudiado en atmósfera de argón a 8 K y su espectro ha sido registrado durante el progreso de las reacciones. (6) La disponibilidad de la densidad electrónica del "enlace triple" lo hace un seudo-dienofilo en una reacción Diels-Alder. Cuando el Bencino se genera seguido de una diazotinación del ácido antranílico en presencia de un dieno, como el furano, se recupera un aducto Diels/Alder de la mezcla reaccionante.(7)
Este intermedio retenido Bencino es una demostración importante que confirma su existencia.
Otros Mecanismos
Existen otros dos mecanismos posibles para la sustitución aromática nucleófila. Cada uno de ellos trata con sustratos especializados y por consiguiente, no son rutas comunes para los anillos aromáticos sustituidos con especies nucleófilas. Sin embargo, los examinaremos brevemente, concentrándonos en la reacción y alguna evidencia de cada ruta propuesta.
Mecanismo SN1
Este es un mecanismo común para la sustitución de nucleófilos en sales de diazonil. En este caso, el grupo saliente no es un haluro o un sulfonato, como en la mayoría de las reacciones NAS, sino la molécula de nitrógeno perdida de la sal de diazonio.
La industria química del caucho utiliza varios tipos de compuestos como antidegradantes. Estos son anitoxidantes y antiozonantes. Desempeñan una función importante ya que protegen los cauchos, tanto naturales como sintéticos, de los efectos perjudiciales de la exposición a la atmósfera y luz solar. Los tipos de compuestos orgánicos empleados como antidegradantes se muestran a la izquierda. Los antioxidantes aminoran la oxidación del caucho. Reaccionan con los hidroperóxidos y producen compuestos que no reaccionana con el caucho. Debido a que se piensa que el caucho puede quebrarse como resultado de un proceso de oxidación que acelera cualquier rotura mecánica, también sirven como antiquebradizos y protegen al caucho del agrietamiento. Algunos de ellos se clasifican como agentes antifatiga. Los antiozonantes se usan en combinación con cauchos insaturados para prevenir la reacción con el ozono procedente de la atmósfera que produce un agrietamiento de la superficie del compuesto de caucho. Mientras que el mecanismo de acción de los antiozonantes no se conoce muy bien, aparentemente funcionan cubriendo la superficie de caucho. Uno de los compuestos intermedios más importantes en la síntesis de estos antidegradantes es la 4-aminodifenilamina (4-ADPA).
El Método Industrial Actual
La preparación industrial actual de la 4-ADPA utiliza dos reacciones de sustitución aromáticas eletrófilas con el fin de preparar el anillo para la sustitución aromática nucleófila. El primero, la cloración del benceno, provee del grupo saliente. El segundo, la nitración del clorobenceno, sirve para activar la molécula para la reacción de sustitución aromática nucleófila necesaria para añadir la formanilida al sustrato. La hidrogenación del compuesto resultante difenil nitrato produce la deseada 4-aminodifeilamina.
La secuencia comienza con la bien conocida reacción de sustitución aromática electrófila (EAS) en la cual el átomo de cloro es sutituido por el hidrógeno en el núcleo del benceno. Otra reacción EAS nitra el compuesto en la posiciones orto y para. Esta selectividad zonal es resultado de la naturaleza directa del cloro presente en el sustrato. Esta es una donación de electrones por resonancia que estabiliza las especies en estado de transición produciendo el intermedio ión bencénico para los productos orto y para. Recuerde que aunque los halogenos son dadores de electrones mediante resonancia, también son transportadores de electrones por inducción y el efecto inductivo es más fuerte que el resonante. Por consiguiente, esta reacción procederá a menor velocidad que la nitración del benceno no sustituido. Estas reacciones EAS se muestran a continuación.
La economía del átomo de la reacción
Los químicos, tradicionalmente miden la eficacia de una reación determinando el rendimiento porcentual de la misma (% del rendimiento). Sin embargo, el rendimiento porcentual trata sólo con la cantidad de producto(s) deseado que es obtenido (con relación al reactivo limitante) y no considera la eficacia de la rección con relación a los subproductos (desechos) que se forman. El concepto de la Economía del Atomo (desarrollado por Barry Trost) amplía la consideración de la eficacia de la reacción teniendo en cuenta todos los átomos de los reactivos y si estos son incorporados o utilizados en el producto deseado o si terminan en subproductos (no utilizados). Se puede calcular el % de la Economía del Atomo determinando la masa de todos los átomos que se utilizan en el prodcuto deseado, dividiéndola por la masa total de todos los átomos reactivos y multiplicándolo por 100. Para un mayor conocimiento vea el Módulo Verde de Química Orgánica:
ATOM ECONOMY: A Measure of the Efficiency of a Reaction”
The calculation of the Atom Economy is shown in the table below.
Fórmula de los reactivos
PF
Atomos Usados
Peso
Atomos no usados
1 C6H6
78
6 C, 4 H
76
2 H
2
2Cl2
70
------------
0
2 Cl
3 HNO3
63
1 N
14
1 H, 3 O
49
4 C7H7NO
121
6 C, 6 H, 1 N
92
1 C, 1 O, 1 H
29
5 K2CO3
98
2 K, 1 C, 3 O
6 H2
--------------
TOTAL
432
12C, 12H, 2N
161
2C,4H,2Cl,2K,7O
248
La Economía del Atomo de la reacción es igual al peso de los átomos usados dividido por el peso de todos los reactivos.
% Economía del Átomo =161/432 x 100 = 37%
Este cálculo demuestra claramente los problemas relacionados con la química actual.
La Química Marrón de la Reacción Actual
Además de una economía del átomo adversa y del resultado medioambiental, así como del impacto económico, las reacciones actualmente empleadas para preparar la 4-ADPA presentan otras implicaciones medioambientales. La primera es que el rendimiento porcentual del para-nitroclorobenceno es sólo del 70% siendo el restante 30% correspondiente a los subproductos no deseados, orto-nitroclorobenceno. La segunda es el uso de otros hidrocarburos aromáticos, el xileno como disolvente para la reacción NAS. Este material quedaría dispuesto propiamente como un desecho químico tóxico que presenta un peligro potencial para el medio ambiente y supondría un coste añadido en la preparación de la 4-ADPA. Sin embargo, las principales implicaciones con relación a este tipo de reacción se centran en dos aspectos. El primero, y más importante, es el hecho de que se usan grandes cantidades de cloro gas en el primer paso de la reacción. Este gas podría ser almacenado y manipulado adecuadamente para minimizar el riesgo de escape a la atmósfera donde tendría severas consecuencias sobre el medio ambiente y la salud. Además es un compuesto de la lista SARA (Acta del Superfondo de Enmiendas y Reautorizaciones), y la cantidad de cloro usado y almacenado debe ser enviado anualmente a la EPA. Las plantas que utilizan materiales SARA también deben clasificar los materiales peligrosos presentando su planificación para combatir el derrame y los accidentes relacionados con el compuesto. El segundo aspecto son las cantidades y variedades de desechos producidos en la secuencia de la reacción. La ruta completa produce una solución acuosa de sales inorgánicas. El problema es que esta corriente de agua de desecho podría estar contaminada con materiales orgánicos que son los sustratos y productos de los pasos de la secuencia de la reacción, debido a que todos ellos son lo suficientemente polares como para ser solubles en agua. Aunque ciertamente, es posible el separar los residuos de esta reacción, ello supone un gasto de tiempo y dinero y presenta más riegos de contaminación para el medio ambiente. La naturaleza de esta química se muestra por el hecho de que la Compañía Química Monsanto considera esta reacción como ¡"una de las reacciones más despilfarradoras y potencialmente peligrosas" que han desarrollado en sus distintas plantas! (9)
Estaba claro que la solución era diseñar una reacción que pudiera producir 4-ADPA sin tener que usar material de partida clorado.
La Alternativa de la Química Verde
Desarrollo de la Reacción
Los químicos de Monsanto dedicados a la investigación y desarrollo, se dieron cuenta de que la solución a estos problemas ambientales implicaban reemplazar la reacción tradicional NAS por otra que requiriera la sustitución del hidrógeno, eliminando por consiguiente la necesidad de un sustrato clorado. Existen varios ejemplos en la literatura para esta sustitución aromática nucleófila del hidrógeno (NASH). La nueva química fue desarrollada por Flexsys America.
A continuación se muestra una reacción general de sustitución aromática nucleófila del hidrógeno.
La aplicación de esta reacción para la síntesis del 4-ADPA fue desarrollada por Sterns, Hileman, y Bashkin.(10) La nueva química implica el acoplamiento de la anilina y el nitrobenceno en una reacción que es de sustitución del hidrógeno. Este tipo de reacción fue publicada por primera vez en 1903 obteniendo un redimiento porcentual del 50%.
Como se muestra debajo, el producto de esta reacción es oxidado bajo condiciones anaerobias a dos productos intermedios, la 4-nitrosodifenilamina (4-NODPA) y la 4-nitrodifenilamina (4-NDPA). La primera (4-NODPA) se produce mediante una reacciónintramolecular en la cual el grupo nitro del producto asociado actúa como el oxidante.
En la reacción simultánea intermolecular (ver debajo) el oxidante es el reactivo nitrobenceno. Esta ruta produce 4-NDPA y azobenceno. El azobenceno puede ser recuperado fácilmente y convertido de nuevo en anilina, de manera que no es un producto de desecho de la reacción. Para optimizar las condiciones de la reacción, los químicos de Monsanto lograron un rendimiento total del 96% de los dos productos intermedios. Además, su mayor conocimiento del mecanismo de la reacción ha llevado a otras aplicaciones de la sustitución aromática nucleófila del hidrógeno en las cuales las amidas reaccionan con el nitrobenceno para producir aminas importantes a nivel industrial.(11)
Economía del Átomo de la reacción Flexsys NASH
Un cálculo similar de la Economía del átomo de la reacción Flexsys NASH se basa en la reacción general mostrada debajo.
La Economía del átomo de la reacción Flexsys NASH viene dada por el
% Economía del átomo =184/236 x 100 = 78%
¡lo que representa una mejora doble sobre la química tradicional!
Química Verde de la Flexsys NASH
Esta secuencia de reacciones alternas tiene muchas ventajas significativas para el medio ambiente frente a la ruta tradicional. Las cinco ventajas principales del nuevo proceso(12) que describe la Compañía son:
Cuestiones:
1.Dibuje las estructuras de los colaboradores de resonancia importantes del complejo Meisenheimer para la reacción SNAR de los siguientes sustratos.
2. Basándose en las estrucutras dibujadas en la pregunta 1, ¿que compuesto predeciría ser el mejor sustrato para el mecanismo SNAr de sustitución aromática nucleófila? Explique claramente su respuesta.
3. Lo químicos Flexsys han extendido su química NASH para la síntesis de aminas a partir de la reacción del nitrobenceno con amidas. Busque en la bibliografía una referencia para una reacción de este tipo. Compare el mecanismo propuesto para esta reacción con el de producción de la 4-ADPA.
4. Dibuje un mecanismo de Bencino para las reacciones del 5-cloro y 6-cloro-1,2,4-trimetilbenceno con amida mostrando el origen del producto sustituido 5 y 6 para cada sustrato explidando la proporción de producto observado.
5.¿Qué medios experimentales usaría para determinar si una reacción de sustitución aromática nucleófila procederá por un mecanismo SNAR o de Bencino?
6. Desarrolle una secuencia de reacciones para convertir el azobenceno en anilina.
7. El producto de la síntesis Flexsys, la 4-ADPA, es un intermedio importante en la síntesis de antidegradantes empleados en la composición de cauchos. Uno de ellos, que sirve como antiozonante y antiquebradizo es el N-isopropil-N’-fenil-p-fenilen diamina. Desarrolle una síntesis razonable de este compuesto empleando 4-ADPA.
Sugerencias para otros estudios
1. Usando un programa de modelo molecular construya un modelo de bencino mostrando la localización de la densidad electrónica pi en el compuesto intermedio.
2. La Nanotube Connection, una página web de la NASA (https://www.ipt.arc.nasa.gov.gallery.html) contiene información sobre el uso de moléculas de bencino como dispositivos en máquinas construidas de nanotubes. ¿Qué es un nanotube ? ¿De qué están hechos? ¿Cuáles son las posibilidades para las máquinas del tipo descrito en esta página web?
Referencias Bibliográficas
1.Rains, Roger K., et al., Elimination of Chlorine in the Synthesis of 4-Aminodiphenylamine: A New Process Which Utilizes Nucleophilic Aromatic Substitution for Hydrogen, a proposal submitted to the Presidential Green Chemistry Challenge Awards Program 1998.
2.Comprehensive, detailed discussions of these mechanisms with extensive references are found in:
March, J. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, NY (1992).
Carroll, F.A. Structure and Mechanism in Organic Chemistry, Brooks/Cole, NY (1998).
3.Meisenheimer, J. Liebigs Ann. Chem., 323, 205 (1902).
4.Roberts, J. D., et al., J. Amer. Chem. Soc. 78, 601 (1956).
5.Roberts, J. D., op. cit.
6.Chapman, N. B.. et. al., J. Amer. Chem. Soc., 98, 6710 (1976).
7.Stiles, P. J., and Miller, J., J. Amer. Chem. Soc., 82, 3802 (1960).
8.March, op. cit.
9.Stern, M.K. et al., J. Amer. Chem. Soc., 114, 9237 (1992).
10.Stern, M K., et al., New Journ. Chem., 20, 259 (1996).
11.Stern, M. K. and Cheng, B., J. Org. Chem., 58, 6883 (1993).
12.Rains, op. cit.
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