Green Chemistry

Un Módulo de Química Verde

Sugerencia: Incluir en un curso de Química de los Polímeros después de presentar los conceptos básicos de polimerización de radicales, etapa de crecimiento del polímero y los efectos del entrecruzamiento en las propiedades de los polímeros.

Toxicología Bioquímica de los Insecticidas: La ruta hacia la reducción del riesgo producido por el uso de Insecticidas

Timothy D. Foley, Chemistry DepartmentUniversity of Scranton 
timothy.foley@scranton.edu 

La versión en español ha sido realizada por los profesores Dra. Mª de la Concepción F. Ling Ling y Dr. Sebastián O. Pérez Báez del Dpto. de Ingeniería de Procesos, E.T.S.I.I., Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, España. Revisión técnica realizada por el bioquímico y biólogo molecular Juan A. Sánchez de Ocaña Eléxpuru.


INTRODUCCIÓN 
    El uso de productos químicos en el control de la población de insectos perjudiciales para los cultivos durante el siglo pasado, ha ayudado a aumentar la producción agrícola . Pero ésta práctica ha estado también plagada de controversias. Tradicionalmente los insecticidas actúan sobre las funciones del sistema nervioso que son comunes a muchas especies, incluido el hombre. El empleo de estos insecticidas neurotóxicos ha dado lugar a la muerte indiscriminada de insectos beneficiosos y conducido a un situación de riesgo seria para otros animales y el hombre, expuestos al medio ambiente. Es más, un incremento en la evidencia ha sugerido una posible conexión entre la exposición del hombre a los insecticidas del  medio ambiente  y la aparición de efermedades neurológicas como el Parkinson (1).  Es por ello que existe una enorme necesidad de desarrollar insecticidas que presenten una mayor selectividad y por consiguiente reduzcan el riesgo para las especies a las que no van dirigidas, incluido el hombre. Recientemente, la Compañía Rohm y Haas (Philadelphia, PA) ha desarrollado una nueva clase de insecticidas de bisacilhidrazina, que presentan una alta toxicidad selectiva  interfiriendo únicamente en la fisiología de crecimiento del insecto. A dos de estos compuestos se les ha designado como de "riesgo reducido" por la Environmental Protection Agency (EPA).  Por otro lado, está emergiendo con gran rapidez el conocimiento de los mecanismos bioquímicos más sutiles mediante el cual niveles bajos de productos químicos en el medio ambiente (xenobióticos) pueden aumentar el riesgo en el desarrollo de enfermedades humanas específicas. Este conocimiento mejoraría nuestra capacidad para protegernos contra los potenciales efectos adversos que no son pronosticados fácilmente mediante un análisis toxicológico tradicional. El siguiente módulo de toxicología provee de una visión de conjunto de 1) función del sistema nervioso, 2) mecanismos primarios de la acción  y toxicidad aguda no específica de los insecticidas tradicionales y de los insecticidas bisacilhidrazinas, y 3) mecanismos subcelulares de la acción xenobiótica, que son distintos de éstos mecanismos, pero de los que empieza a reconocerse su relación con  las enfermedades del hombre. 
  
 

FUNCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO

TRANSMISIÓN SINÁPTICA 
    La función del sistema nervioso está ampliamente concectado con la comunicación entre las células nerviosas excitables (sensibles a los cambios en los niveles iónicos) y otras células excitables de un organismo como pueden ser otras neuronas o las células musculares (2).  La comunicación se inicia por la liberación de mensajeros químicos llamados neurotransmisores de la célula nerviosa presináptica. El neurotransmisor se difunde a través de la sinápsis (espacio) entre la célula nerviosa y una célula de contacto (postsináptica) y se enlaza a un receptor proteínico de la membrana de dicha célula (Fig. 1).  La unión estimula la apertura de un canal iónico (poro) de la membrana que facilita el flujo de iones específicos (p.e. Na+, K+, Ca2+, o Cldependiendo del canal) a través de la membrana, disminuyendo su gradiente de concentración tanto fuera como dentro de la célula. Los neurotransmisores pueden ser excitadores o inhibidores dependiendo de cómo cambian la carga iónica en el interior de la célula en la cual, en ausencia de un neurotransmisor, es negativo con respecto al exterior de la célula. Los neurotransmisores excitantes despolarizan la célula promoviendo un flujo de entrada de iones Na+ que , en algunos casos pueden ir acompañados de iones Ca2+.  Esta despolarización inicial se propaga por la apertura de los canales sensibles al voltaje Ca2+ en las terminaciones nerviosas. La entrada de iones Ca2+ estimula la liberación del neurotransmisor en la siguiente sinápsis. En las células de los músculos, el influjo de los iones Ca2+ estimula la contracción muscular. En oposición a los neurotransmisores excitantes, los neurotransmisores inhibidores hiperpolarizan la célula promoviendo tanto la salida de los iones  K+como la entrada de los iones Cl- . Esto hace más resistente a la  célula frente a la despolarización, entrada de  Ca2+ , y a liberación de neurotransmisores (en las neuronas) o la contracción (en las células del músculo). 

 

  
  

Image 5Q0

Figura 1.  Receptor  Neurotransmisor y Canal Iónico





MECANISMOS DE TOXICIDAD AGUDA DEBIDA A LOS INSECTICIDAS

INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS:  INSECTICIDAS EXCITOTÓXICOS 
    El grupo de insecticidas organoclorados incluye al  DDT (diclorodifeniltricloroetano), el lindano, y los ciclodienos (p.e., dieldrin, endrin, clordano, y heptacloro) (3).  Generalmente, éstos insecticidas son muy lipófilos y difícilmente transformados en metabolitos más hidrófilos y excretados, de manera que son capaces de repartirse en los tejidos grasos y bioacumularse. Efectivamente, el DDT puede permanecer en el cuerpo durante años. Generalmente, los insecticidas organoclorados actúan favoreciendo un incremento excesivo de la excitabilidad de las neuronas (sensibles a la despolarización). Esto produce una rápida y reiterada explosión de neuronas que se manifiesta como temblores, hiperexcitabilidad, convulsiones y parálisis eventual. Este tipo de neurotoxicidad se llama excitoxicidad. Los mecanismos por los cuales el DDT, el lindano, y los insecticidas ciclodienos producen la excitoxicidad se explican a continuación. 
El DDT 
    La naturaleza lipófila del DDT (Fig. 2) le permite concentrarse en la membrana celular afectando la función de las proteínas de la membrana (canales, receptores, transportadores). Se piensa que el principal mecanismo por el que actúa el DDT es el de prolongar la apertura de los canales membrana-enlace Na+ aunque también puede modificar la función de otras proteínas de la membrana (3).  El efecto del DDT sobre la cinética de los canales de Na+ es sensible a la temperatura y no se observa por encima de los 30 grados centígrados. Se cree que esta dependencia de la temperatura explica por qué el DDT es mucho más tóxico para los insectos de sangre fría, peces e invertebrados acuáticos que para el hombre (3). Sin embargo, la persistencia en el medio ambiente, la bioacumulación y la toxicidad no específica del DDT, atrajo la atención de la Nación mediante la novela de  Rachel Carson titulada Silent Spring, que dió lugar a que se prohibiera el uso del DTT en los E.U. en 1973, a pesar de que la exposición al hombre puede ser todavía resultado de los productos importados en  los EE.UU. 

  
  

Image EIR 
  
 

Figura 2.  DDT




El LINDANO y los CICLODIENOS 
    El Lindano es el isómero gamma del hexaclorociclohexano (BHC) (3).  Los Ciclodienos son un tipo de insecticidas organoclorados que se preparan a partir del hexaclorociclopentadieno por reacción Diels-Alder y las reacciones posteriores (3).  En este grupo se incluyen el dieldrin, endrin, clordano, y heptacloro. Al igual que el DDT, el lindano y los ciclodienos son muy lipófilos. Se parecen a la picrotoxina, un antagonista (inhibidor) del receptor postsináptico para la inhibición del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA).  El enlace entre el GABA y su receptor, llamado GABA-receptor A, estimula la entrada de iones  Cl- que hiperpolarizan la célula y la hace más resistente a la despolarización. De esta manera, estos insecticidas promueven la excitotoxicidad bloqueando la estimulación de los iones Cl- por la entrada de GABA.  El Lindano y los ciclodienos presentan una significativa toxicidad  no específica. Son muy tóxicos para los insectos a los que no van dirigidos, los peces y los pájaros. Los ciclodienos también son tóxicos para algunos mamíferos. 
  
 

INSECTICIDAS ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS : INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA 
ACETILCOLINA y ACETILCOLINESTERASA 
    La Acetilcolina es un neurotransmisor que, una vez liberada por las neuronas, estimula la apertura del canal de Na+ y K+ que regulan la función del cerebro así como del corazón, los pulmones y los músculos esqueléticos (2).  La Acetilcolina activada en la sinápsis es consumida por la enzima acetilcolinesterasa  (AChE) que cataliza su hidrólisis, dando lugar al acetato inactivo y la colina (Fig. 3) (2-4).  AChE es un componente del tipo de enzimas serina esterasas que contienen un centro activo de serina (Ser) además de histidina (His) y glutamato(Glu) residuos de aminoácidos que cooperan en la catálisis para hidrolizar la acetilcolina. Escuetamente indicaremos que el enlace-H tiene lugar entre el grupo carboxilato del Glu y el N-1 del anillo imidazol de la His fomentando la capacidad del  N-3 de la His para actuar como una base y extraer el H del grupo hidroxilo de la Ser. Esta cooperación hace que el oxígeno de la Ser sea un nucleófilo más fuerte que ataca  fácilmente al carbono del grupo carbonilo de la acetilcolina. Esta reacción produce la formación de un intermediario tetrahédrico que probablemente es estabilizado por  el enlace-H en un "hueco oxianión" (Fig. 4).  Este enlace más estable del intermediario tetrahédrico que el de la acetilcolina en sí, con el centro activo de la enzima, es la razón principal por la que el  AChE es capaz de catalizar esta reacción. La destrucción del intermediario tetrahédrico y la liberación de la colina deja atrás la acil enzima. La acil enzima es atacada por una molécula de agua dando lugar a la liberación del acetato (p.e. por hidrólisis) y la regeneración del centro activo Ser que queda ahora listo para otro ciclo catalítico. 

 

  
  

Image LVM 
  
 

Image 8T3

Figura 3.  Mecanismo de la Acetilcolinesterasa




    Se cree que los insecticidas Organofosforados (p.e. parathion y malathion) (Fig. 4) y los N-metilcarbamatos (p.e., carbaryl, aldicarb) actúan inhibiendo la actividad de la AChE  (3,4).  Lo hacen actuando como pseudosustratos y formando un compuesto covalente con el centro activo Ser.  Esto tiene como resultado una acumulación de la acetilcolina en la sinápsis, sobreestimulando los receptores de la AChE y  produciendo finalmente la muerte por fallo respiratorio. El Paratión y el Malatión se convierten en inhibidores de la AChE mucho más potentes después de la oxidación en una reacción catalizada por las monooxigenasas del citocromo P450. Es más, la sensibilidad de un organismo a los compuestos organofosforados se ve ampliamente determinada por las proporciones relativas de transformación oxidativa y la conversión hidrolítica hacia especies menos tóxicas. Se cree que el metabolismo diferencial es la base de una menor sensibilidad de los mamíferos al malatión. El metabolismo oxidativo sustituye al azufre por el oxígeno que es más electronegativo. Esto aumenta la carga positiva sobre el átomo de fósforo y lo hace más reactivo hacia la Ser de la AChE. Es más, la velocidad de hidrólisis de la enzima fosforilada es generalmente tan lento  que probablemente la AChE  será degradada y sustituida por una enzima nueva sintetizada antes de que tenga lugar la liberación del fosfato. La sustitución de la  AChE puede darse con un tiempo de vida medio de 10-30 días por lo que exposiciones repetidas a dosis subtóxicas de organofosfatos puede producir una respuesta acumulativa. Los N-metilcarbamatos son por lo general más fácilmente reversibles y, en consecuencia menos tóxicos para los organismos no específicos ya que las exposiciones repetidas probablemente producen menos efectos aditivos. 
  
  


Image 9LL 
  
 

Figura 4.  Insecticidas Organofosforados






NSECTICIDAS BISACILHIDRAZINAS (QUÍMICA VERDE) 
    Recientemente parece ser que puede lograrse una toxicidad más selectiva  si se enfoca hacia la singular fisiología de crecimiento del insecto. El crecimiento de los insectos está acompañado por una muda periódica de sus capas de cutícula exteriores, proceso llamado muda. La muda se inicia por un aumento en los niveles de la hormona esteroide  20-hidroxiecdisona (20E) (Fig. 5) y finaliza  con el metabolismo de la 20E y una disminución de la concentración hasta los niveles básicos (5).  La 20E actúa enlazándose a un receptor proteínico ecdisteoride. El complejo 20E-receptor activa directamente la expresión de los genes que están involucrados en el proceso de muda. En 1998, dos artículos de la revista Science informaban de que el compuesto bisacilhidracina RH-5829 (Fig. 6), desarrollado por los científicos de la Compañía Rohm and Haas Company, era un receptor antagónico ecdisteroidal metabólicamente estable. (6,7).  Esto es, que inducía el proceso de muda mediante un enlace con el receptor ecdisteroidal igual que el 20E.  Sin embargo, debido  a que no se metaboliza rápidamente, los niveles de RH-5829 permanecen altos y los insectos a los que van destinados son incapaces de recuperarse de la muda inducida por el RH-5829 (5-7), muriendo por deshidratación o inanición. De esta manera, el RH-5829 produce una muda letal en virtud de su actividad competitiva ecdisteroide y su estabilidad metabólica. Desde entonces se han desarrollado insecticidas bisacilhidrazinas más potentes y selectivos como  la tebufenocia y la halofenocida (Fig. 5). Ambos han sido denominados como plaguicidas de "riesgo reducido" por la  EPA y  Rohm y Haas han recibido un Presidential Green Chemistry Challenge Award.  por su desarrollo.  Efectivamente, presentan una remarcada selectividad hacia el objetivo y no producen toxicidad para muchos otros insectos beneficiosos. De forma específica, la tebufenocida elimina las orugas  mientras que la halofenocida elimina las larvas de escarbajos, orugas y arañas. 

Image BRD

Image DUE 
  
 

Figura 5.  Insecticidas 20-Hidroxiecdisona y  Bisacilhidrazina




    

El origen de la selectividad insecticida que presentan las bisacilhidrazinas no es muy claro, ya que todos los insectos que experimentan una muda contienen 20E y receptores ecdisteroides. Parece ser que la selectividad se puede atribuir en parte a las diferencias entre la afinidad de enlace de las bisacilhidrazinas con los receptores esteroides de los diferentes insectos (5).  También se cree que influyen las diferencias en el metabolismo y transporte de la bisacilhidracina entre las diferentes especies de insectos (5).  Por supuesto, es también admisible que las diferencias, relativamente pequeñas en las afinidades del enlace de las bisacilhidrazinas con los receptores de los distintos insectos, pueden reflejar mayores diferencias en la conformación del receptor proteico. 
    Rohm y Haas han indicado que  la toxicidad aguda de las bisacilhidrazinas para los organismos superiores es muy baja (5).  Sin embargo, por ser significativamente lipófilos pueden afectar la estructura y función de la membrana. De hecho se ha publicado que producen excitotoxicidad en algunos insectos por división dentro de las membranas y bloqueo de los canales  K+ (8), mecanismo que parece ser indepenciente de la actividad ecdisteroidal. De esta manera, el potencial de la toxicidad independiente-ecdisteoridal y, efectivamente la neurotoxicidad debería ser reconocida y posteriormente analizada. No obstante, los insecticidas bisacilhidrazinas destacan en la nueva estrategia para el desarrollo de insecticidas más selectivos. Es más, están siendo usadas como herramientas para un posterior conocimiento de la singular bioquímica y  fisiología de los insectos que permitiría identificar otros objetivos moleculares de las toxinas selectivas para insectos. 

CONSIDERACIONES ADICIONALES: EXPOSICIONES AL MEDIO AMBIENTE Y ENFERMEDADES EN EL HOMBRE 
    El enfoque hacia la singular fisiología de los insectos, como demuestran los insecticidas bisacilhidrazinas, representan el principal avance en el diseño de insecticidas de riesgo reducido. Sin embargo, es importante reconocer que la etiqueta "riesgo reducido" generalmente se refiere a un riesgo menor a los síntomas generales de la toxicidad (p.e. muerte, convulsiones, tumores, disfunciones respiratorias) en animales de laboratorio (generalmente roedores) después de las exposiciones agudas (inmediatas) o a corto plazo (< año). De esta manera, la información que puede obtenerse concerniente  a las relaciones entre las exposiciones medioambientales y las enfermedades humanas (p.e. cáncer, enfermedades del corazón y neurológicas), que puedan desarrollarse durante décadas, está muy limitada. Los mecanismos por los cuales la exposición a los xenobióticos puede aumentar el riesgo en el desarrollo de enfemedades en el hombre se estan haciendo más evidentes y pueden ser muy distintas a los mecanismos de toxicidad aguda desarrollados anteriormente. Tres de estos mecanismos se perfilan a continuación.

DESARREGLO MITOCONDRIAL 
    Las Mitocondrias son los lugares dónde tiene lugar el transporte de electrones  (Fig. 6) y la síntesis asociada de la mayor parte del ATP producido en nuestras células (9).  Un desarreglo mitrocondrial supone una menor producción de ATP, un aumento en la generación de formas tóxicas de oxígeno (p.e. superóxido, peróxido de hidrógeno), y recientemente se ha visto implicada como iniciador de una forma organizada de suicidio celular conocido como apoptosis (10).  Es más, un mayor número de datos apoyan el hecho de que un desarreglo mitocondrial relacionado con el proceso de envejecimiento celular puede jugar un papel importante en el desarrollo de enfermedades neurológicas del hombre (10).  De esta manera, encontramos que una gran variedad de productos químicos, incluidos los insecticidas, alteran la función mitocondrial lo cual tiene importantes implicaciones para nuestro conocimiento acerca de la toxicidad potencial y las relaciones entre la exposición química con las enfermedades del hombre. Efectivamente, algunos compuestos organofosforados incluido el paratión, induce a cambios en la permeabilidad de la membrana mitocondrial e inhibe sus funciones  (11).  Además, algunos productos químicos que han sido usados como insecticidas, tales como la rotenona, el dinitofenol y la cianida inhiben la función mitocondrial en las zonas bien reconocidas y se usan como herramientas para estudiar la función mitocondrial (9).  Incluso se ha encontrado recientemente que los miembros de la familida de insecticidas piretroides, que no se han expuesto anteriormente, son potentes inhibidores del complejo mitocondrial  I (12), el mismo objetivo del compuesto MPP+ el cual induce a síntomas parecidos al  Parkinson en el hombre (10).

  

Image CN5

                                                                                       ADP + Pi  ATP 

Figure 6.  Mitochondrial Electron Transport

    La mitocondria posee tanto una membrana interna como externa. El transporte mitocondrial de electrones tiene lugar en la membrana  interna. Los electrones procedentes del  NADH y del succinato nutren a los complejos I y III, respectivamente, de la cadana transportadora de electrones. Estos electrones son finalmente transferidos al oxígeno molecular mediante una reducción de cuatro electrones para formar agua. El transporte de electrones se ve acompañado por una transposición de protones desde el lugar de la matriz de la membrana mitocondiral interna al espacio intermembranoso, lo cual establece un gradiente de protones. En una mitocondria sana, el movimiento de protones reduce su concentración hacia la zona matríz de la membrana, que transcurre principalmente a través de un poro de protones asociados con la ATP sintasa mitocondrial. El trasvase de protones a través de este poro promueve los cambios conformacionales en la enzima ATP sintasa que permite catalizar la fosforilación del ADP para formar ATP. 
  
 

ALTERACIONES DE LAS MONOOXIGENASAS DEL CITOCROMO P450 
    Las enzimas monooxigenasas  del citocromo P450 son las principales enzimas relacionadas con la fase inicial (phase I) del metabolismo xenobiótico (4), con frecuencia se hace referencia a ellas en la biotransformación para distinguirlas del metabolismo intermediario (energía).  Generalmente, las CYPs oxidan los xenobióticos (Fig. 7), por ejemplo mediante una hidroxilación, que con frecuencia dan sustratos para reacciones de conjugación con metabolitos mayores hidrófilos los cuales finalmente promueven la secrección en la orina. Sin embargo, es significativo el que la biotransformación por la  CYPs puede aumentar así como disminuir la toxicidad de una sustancia extraña (4).  Además, aunque el papel fisiológico de estas enzimas no está muy claro, pueden ser primordiales a la hora de eliminar compuestos tóxicos endógenos que son generados durante un metabolismo celular normal. Muchos plaguicidas, entre los que se incluyen muchos compuestos organoclorados y organofosforados, han mostrado inhibir la actividad y/o alterar la expresión de varias isoformas de  CYP (13).  Por ejemplo, el paratión inactiva la isoforma del CYP3A4 durante su biotransformación oxidativa (14).  Estos cambios pueden aumentar la sensibilidad de las células para reaccionar con metabolitos endógenos u otros xenobióticos  (4).  Así se ha postulado que la inhibición de la actividad de la  CYP, por compuestos organofosforados, podría contribuir al desarrollo de la enfermedad de Parkinson  haciendo las neuronas más sensibles a los metabolitos tóxicos de los neurotransmisores que normalmente son metabolizados por la  CYP (1). 

  

Image 3E9

Figura 7: Hidroxilación de un Sustrato por la Monooxigenasa del Citocromo P450 
 

    Las monooxigenasas del Citocromo P450 juegan un papel importante en la desintoxicación de xenobióticos, si bién la biotransformación de xenobióticos por las CYPs a veces aumenta su toxicidad. La principal reacción catalizada por las  CYPs es la hidroxilación de un xenobiótico. Esta prepara al xenobiótico para conjugarse con metabolitos solubles en agua y excretarse. Los electrones para esta reacción son suministrados por una enzima reductasa del citocromo P450 asociada por el ciclo NADH. 
 

DESARREGLO DEL BALANCE HORMONAL 
    Las hormonas juegan un papel primordial en la regulación del crecimiento y en las funciones reproductoras de los organismos. Hay un mayor reconocimiento de que la exposición a hidrocarburos clorados como el DDT pueden afectar el equilibrio hormonal y aumentar el riesgo de cáncer y desarreglos en la reproducción. Se ha encontrado por ejemplo que el  O', P'-DDT, que consta de hasta un 20% del DDT técnico, compite con la hormona femenina estradiol para enlazarse a los receptores estrógenos (3).  Los productos químicos del medio ambiente que pueden perturbar los sistemas hormonales (endocrinos) se llaman alteradores endocrinos
  
 

RESUMEN 
    Los insecticidas tradicionales tienen como objetivo alterar las funciones del sistema nervioso que son comunes a un amplio grupo de especies. El uso de estos insecticidas ha estado acompañado por la eliminación de insectos beneficiosos y del riesgo de toxicidad para animales y humanos expuestos al medio ambiente. Los compuestos de bisacilhidracina muestran una selectividad en su actividad como insecticidas refutando sutiles diferencias en la regulación hormonal de crecimiento del insecto. El novedoso mecanismo de acción de estos compuestos, ha establecido una nueva dirección prometedora en el desarrollo de insecticidas, que tendría como resultado productos químicos con menos impacto sobre el medio ambiente y presumiblementes más seguros para el hombre. Sin embargo, las posibles relaciones entre los xenobióticos y las enfermedades humanas es bastante compleja. Los cambios bioquímicos ocultos en la toxicidad aguda pueden ser completamente diferentes a los cambios más sutiles que se reconocen como relevantes en la salud a largo plazo. La comprobación de la toxicidad aguda y a corto plazo en los animales puede ser inadecuada a la hora de predecir el impacto de la exposición a largo plazo sobre la salud humana. De esta manera, puede emplearse el avance continuado hacia insecticidas más selectivos y seguros  mediante la combinación de 1) tener como objetivo la fisiología del insecto y  2) proteger los efectos de los compuestos propuestos sobre los procesos subcelulares relacionados con la salud y enfermedad del hombre. 
  
 

CUESTIONES 
1.  Haga una distinción entre neurotransmisores excitadores e inhibidores. Escriba una lista de los caminos por los cuales un xenobiótico puede producir una excitotoxicidad aguda. ¿Cómo producen excitotoxicidad el lindano y los insecticidas ciclodienos?

2.  ¿Dónde está la zona principal de la acción insecticida del DDT?¿Qué factor se cree que es el  causante de producir una mayor toxicidad del DDT sobre los peces que sobre los mamíferos?

3.  ¿Qué papel juega la biotransformación en la sensibilidad aguda de un organismo a los insecticidas organofosforados?

4.  La exposición repetida de un agricultor a niveles subtóxicos de carbamato o insecticidas organofosforados durante una o dos semanas probablemente tenga como resultado síntomas de toxicidad de la acetilcolina. Explique por qué.

5.  ¿Qué dos características de los insecticidas bisacilhidrazinas se consideran que sobresalen por su habilidad para inducir a la muerte por muda?

6.  Indique dos razones por la cuales una inhibición en el transporte de electrones mitocondrial puede producir una toxicidad celular.

7.  ¿Cómo pueden relacionarse las diferencias entre los niveles y la actividad de la monooxigenasa del citocromo P450 con su sensibilidad a los insecticidas? 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 

1.    Le Couteur, D.G., McLean, A.J., Taylor, M.C., Woodham, B.L., and Board, P.G. (1999) Pesticides and Parkinson's 
       disease. Biomed. Pharmacother. 53, 122-130.

2.    Taylor, P. and Brown, J.H. (1994) Acetylcholine. In Basic Neurochemistry 5th ed. (Siegel, G.J., Agranoff, B.W., 
       Albers, R.W., and Molinoff, P.B., Eds.) pp 231-260, Raven Press, New York.

3.    Crosby, D.G. (1998) Environmental Toxicology and Chemistry, Oxford University Press, New York.

4.    Timbrell, J. (2000) Principles of Biochemical Toxicology 3rd ed., Taylor & Francis, London.

5.    Dhadialla, T.S., Carlson, G.R., and Le, D.P. (1998) New insecticides with ecdysteroidal and juvenile hormone activity. 
       Annu. Rev. Entomol. 43, 545-569.

6.    Wing, K.D. (1988) RH 5849, a nonsteroidal ecdysone agonist: effects on a drosophila cell line. Science 241, 467-469.

7.    Wing, K.D., Slawecki, R.A., and Carlson, G.R. (1988) RH 5849, a nonsteroidal ecdysone agonist: effects on larval 
        Lepidoptera. Science 241, 470-472.

8.    Salgado, V.L. (1998) Block of neuronal voltage-dependent K+ channels by diacylhydrazine insecticides. 
       Neurotoxicology 19, 245-252.

9.    Nelson, D.L., and Cox, M.M. (2000) Lehninger Principles of Biochemistry 3rd ed., Worth Publishers, New York.

10.   Beal, M.F. (1998) Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases. Biochim. Biophys. Acta 1366, 211-223.

11.   Carlson, K., and Ehrich, M. (1999) Organophosphorous compound-induced modification of SH-SY5Y human 
         neuroblastoma mitochondrial transmembrane potential. Toxicol. Appl. Pharmacol. 160, 33-42.

12.   Gassner, B., Wuthrich, A., Scholtysik, G., and Solioz, M. (1997) The pyrethroids permethrin and cyhalothrin are potent 
         inhibitors of the mitochondrial complex I. J. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 855-860.

13.   Hodgson, E., and Levi, P.E. (1996) Pesticides: an important but underused model for the environmental health sciences. 
        Environ. Health Perspect.104, 97-106.

14.   Butler, A.M., and Murray, M. (1997) Biotransformation of parathion in human liver: participation of CYP3A4 and its 
        inactivation during microsomal parathion oxidation. J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 966-973.

 

 

 

Return to Green Module for Chemical Toxicology Home